通过阻断超级细菌，我们的科学家从抗菌肽中找到了想法

本篇文章2310字，读完约6分钟

近年来，由于广谱抗生素和抗菌药物的广泛使用或滥用，出现了大量的耐药细菌或真菌。每年，世界上有近100万人死于无法用普通抗生素治疗的细菌感染；同时，由于缺乏新型抗菌药物的研发能力，各种细菌的耐药基因会水平传播，大大降低了现有抗生素的治疗效果，人类可能面临无有效抗生素可用的威胁。

为了解决这个威胁，全世界的科学家都在努力工作。中国科学院昆明动物研究所赖彤研究员和张副研究员最近设计并改造了一种抗菌活性强、稳定性高、毒性低的抗菌肽——ZY4，为应对耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌日益严重的传播和感染提供了一个很好的候选药物分子，也为设计高效低毒的抗菌肽提供了新的参考策略。研究结果发表在美国国家科学院院刊的网上。

超级细菌威胁人类健康

众所周知，在抗生素等药物的长期反复作用下，大多数敏感菌株不断被杀死，耐药菌株代替敏感菌株大量繁殖，这使得细菌的耐药率不断增加；同时，耐药基因会在微生物间传播，导致细菌或真菌的耐药性日益严重。人们称那些对许多抗生素有耐药性的细菌为超级细菌。超级细菌不是一种特殊的细菌，而是进化而来的多药耐药细菌的总称，对现有的抗生素有很强的耐药性。

目前，受到广泛关注的超级细菌主要包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐多药肺炎链球菌、万古霉素肠球菌、多重耐药结核杆菌、耐多药鲍曼不动杆菌、新发现的携带NDM-1基因的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等。因为大多数抗生素对它们不起作用，它们对人类健康有很大的危害。

2017年2月27日，世界卫生组织(世卫组织)在日内瓦公布了第一份抗生素耐药性“关键病原体”清单，这是一份对人类健康构成巨大威胁的12种细菌的清单。世卫组织指出，制定清单的目的是指导和促进新抗生素的研发。

“这份清单是一种新的工具，可以确保R&D的工作符合公共卫生的迫切需要。抗生素耐药性的问题越来越严重，我们的治疗选择很快就用尽了。如果我们仅仅依靠市场力量来解决问题，我们最迫切需要的新抗生素将无法及时开发出来。”世卫组织系统和创新助理总干事玛丽-保罗·吉尼博士说。

抗菌肽杀菌迅速，不易产生耐药性

鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌在世卫组织12种“超级细菌”中被列为“极其重要”。鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的典型特征是对碳青霉烯类抗生素耐药，这是许多重症患者死亡的直接原因张告诉《科技日报》记者，耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的出现引起了人们对不可治愈感染的关注。

蒂宾根大学传染病部主任、该清单制定的主要贡献者伊夫琳娜·塔克内利教授曾说，为该病原体的优先清单获得的新抗生素将有助于减少世界各地因抗药性感染而造成的死亡。等待将带来更多的公共卫生问题，并对患者的治疗产生巨大影响。

中国科学家主动攻击头号“超级细菌”。抗菌肽是一类具有抗菌活性的多肽小分子。由于其杀菌迅速且不易引起微生物耐药性，已引起全世界的关注，并可用于新的抗菌候选药物分子的研究和开发。赖同研究员领导的团队鉴定了1000多种抗菌肽，并在此基础上，对抗菌肽的结构和功能进行了改造，提高了抗菌活性，降低了毒性和成本。ZY4是该团队最近设计和改造的抗菌肽，抗菌活性强，稳定性高，毒性低。ZY4是由二硫键组成的环肽，在体内具有高稳定性，半衰期为1.8小时。ZY4对耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌具有高效快速的杀菌活性。同时，ZY4对这两种细菌的生物膜和残留菌也有明显的清除作用，其综合抗菌效果明显优于传统抗生素妥布霉素、左氧氟沙星、卡那霉素和头孢替坦。ZY4长期使用不易产生耐药性。ZY4与鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌连续作用60代后，对这两种细菌的抗菌效果无明显变化。

值得注意的是，ZY4降低了对铜绿假单胞菌肺部感染的敏感性，并抑制了铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌在脓毒症感染小鼠目标器官中的传播。这些发现表明，ZY4是抗多药耐药细菌感染的理想候选药物分子。

ZY4抗菌肽源于自然，超越自然

为了提高对抗超级细菌的“战斗”能力，科学家们一方面开发了新的抗生素或抗菌分子，另一方面对传统抗生素进行了改造，从而可以提高它们的活性或通过不同的靶标发挥它们的抗菌活性。不幸的是，只有少数新抗生素处于临床开发阶段。与传统抗生素不同，抗菌肽是一种由氨基酸组成的多肽小分子，具有杀菌迅速、不易引起微生物耐药性的特点，是一种良好的抗菌药物候选分子。

“我们的团队长期从事抗菌肽的研究。到目前为止，我们已经通过分离和纯化以及遗传鉴定和转录组分析，从两栖动物、爬行动物和昆虫中鉴定出1000多种抗菌肽。”张告诉记者，最近在天然抗菌肽的基础上，根据课题组多年的研究经验，结合一些文献报道，对ZY4进行了氨基酸取代和结构修饰的设计和修饰。

张认为，改造抗菌肽的关键问题是通过缩短肽链的长度来保持其现有的抗菌活性、最小化毒性、增强稳定性和最小化成本；难点和创新之处在于如何提高抗菌肽的活性和特异性，这一方面源于天然抗菌肽的特性，另一方面取决于不同细菌的特性。例如，革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌在细胞壁和细胞膜上有很大的差异，因此可以根据这一特点，通过对不同类型的细菌进行设计和改造来优化抗菌肽。

“利用类似的方法并结合我们的经验，我们还希望开发出针对其他超级细菌的抗菌肽。”张说，但ZY4作为候选药物分子，临床应用还有很长的路要走。还必须提供详细的药理学、功效、毒理学研究、药代动力学和药学研究，以供临床批准；即使您获得了药物临床批准，您也必须通过一期至三期临床研究的测试。“我们研究的意义主要在于提供一种很好的候选药物分子，用于应对耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的日益严重的传播和感染，以及设计和修饰抗菌肽。提供想法和参考方法。”(赵汉斌)

责任:吉爱玲