“生命密码”：从读懂到开始编写

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图①位于深圳大鹏新区的国家基因库。经济日报记者于建社

图②华大基因测序平台。王羲之

图③酵母基因组合成项目华大基因R&D团队。经济日报记者于建社

图4国家基因库的位置。经济日报记者于建社

人类从未停止探索生命的奥秘。从64年前dna双螺旋结构的发现，到27年前人类基因组计划(Human Genome Project)的启动，绘制人类基因组的序列图花了13年时间，现在人们可以通过购买和使用基因测序产品来体验创造的神圣力量——只需收集唾液并提交给检测机构，然后他们就可以进行基因检测并获得分析报告。在报告中，人们可以清楚地知道自己的种族和血统，并了解患疾病的可能性。

如果基因组测序是“解读生命密码”，那么基因组合成就是“书写生命密码”。随着合成生物学的发展，从阅读到写作，这一飞跃正在成为现实

日前，中美等多国科学家共同推动了合成真核酵母基因组国际合作项目(sc2.0项目)，取得了重大突破。《美国科学》杂志以封面文章和特刊的形式发表了sc2.0的最新研究成果:攻克了酿酒酵母的五个新的人工染色体。其中，来自深圳华大基因研究所、天津大学和清华大学的中国科学家完成了四条酵母染色体的人工设计和全合成。

寻找生命化学合成的途径

2010年，美国科学家克雷格·文特尔(Craig Venter)以丝状支原体细菌的基因组为模板，化学合成了一套完整的支原体基因组，并将其移植到没有dna的支原体山羊细胞中。最终，这个合成基因组指导了它所生活的细胞。

支原体是原核生物，没有形成细胞核或线粒体，染色体相对简单。相反，真核生物如动物、植物和真菌有多条线性染色体，而dna通常包含数亿甚至数十亿个碱基对的信息，这使得生命形式更加复杂和丰富。原核基因组的合成为化学合成生命的研究打开了大门。科学家们正在努力的下一步是极具挑战性的合成真核基因组。

为了促进真核生物基因组合成，自2012年起，天津大学、清华大学、深圳华大基因研究所与美国、英国、法国、澳大利亚等国家的科研机构在中国“十二五”863重大项目“合成生物技术”的支持下，共同推进了sc2.0项目，并对酵母基因组进行了人工重新设计和化学改造。该项目是继支原体基因组合成项目之后，合成基因组学研究的又一重大标志性项目，旨在重新设计和合成酿酒酵母的全部16条染色体。

除了美国科学家杰夫·伯克(Jeff Burke)在2014年人工合成的真核酵母3号染色体外，目前该项目已经合成了16条染色体中的6条，其中4条染色体(2、5、10和12)主要由中国科学家设计合成。在酵母基因组的合成中，科学家们准确地合成了具有小分子核苷酸的活真核染色体，首次将人工基因组的合成序列与设计序列完全匹配，得到的酵母基因组具有完整的生命活性。

为什么选择酵母作为研究模型？“酵母是一种真核单细胞生物，可以用来酿酒和制作面包。它是合成生物学家理想的研究模式生物。”中科院院士、董事长杨说:“我们用计算机程序设计和编辑了酵母的遗传信息，并做了一些修改，使之有别于普通酵母。然后，通过化学合成，这些遗传信息被合成并放入酵母中以取代原来的dna。这样，这种酵母的所有生命活动都由人工设计和合成的dna控制，而不是天然的dna，并成为人工生命体。

中国的国际合作效率

合成生物学发展的最高境界是设计、改造和重塑生命。真核生物基因组的人工合成标志着合成生物学的一个里程碑；中国科学家的深度参与和创新能力也表明，中国已成为继美国之后第二个拥有真核基因组设计和构建能力的国家，其研究水平已进入国际前沿。

在sc2.0项目中，中国科学家成功合成了4条酵母染色体，占总数的66.7%，贡献很大。在研究中，中国科学家也突破了一系列科学难题。由清华大学生命科学学院研究员戴俊彪领导的团队完成了12号染色体的完全合成，这是目前合成的染色体中最长的一条。

“这项工作就像重新设计和装修二手房一样。根据我们的计划，我们将在原来的房间里进行水电、结构和功能改造，供我使用。”戴俊彪说:“在研究中，将实际的基因组序列与设计的序列精确匹配是非常重要的。如果细胞不匹配，就像安装在汽车上的拖拉机发动机。

由袁领导的天津大学团队开发了一种快速定位和精确修复基因组缺陷靶位的关键方法，确保化学合成基因组具有高活力。他们合作合成了两条染色体——5号染色体和10号染色体，这是除美国科学家之外贡献最大的团队。

华大基因作为中国代表性团队之一，领导了2号染色体的完全合成，并与爱丁堡大学团队进行了深入的基因型-表型关联分析。据深圳国家基因库合成编辑平台负责人沈约介绍，在2号染色体的设计和全合成中，华大基因团队采用了“穿透组学”的方法，深入验证了其他生物学功能与野生型酿酒酵母高度一致，成为推动项目成功的关键基础研究之一。

突破人工合成基因组造成的细胞失活问题，设计并构建染色体环病模型，开发长染色体的分级组装策略，证明人工设计的人工合成基因组具有增加和删除的灵活性……中国科学家在合成生物学领域完成的这些先进研究成果显示了中国在合成基因组领域的“效率”。

来自世界各地10所大学的200多名科学家参加了Sc2.0项目。袁认为，许多国家组成的大型国际联合团队，使重大科学问题和技术问题的突破成为必然。中国研究人员在这一国际项目中发挥了举足轻重的作用，参与大型国际合作项目也为中国培养了一大批具有国际视野的年轻创新人才。在天津大学合成的两条染色体中，有61名本科生和研究生参与，用了近4个月的时间完成了2-4kb片段的合成。

“重建生活”之门

真核染色体是人工合成的，获得的基因组可以很好地调控酵母功能。"合成染色体的价值在于实现对基因的操纵."袁对说:与此同时，人工合成的染色体被精心设计，研究人员认为无用的dna被删除，人工关节被添加，所以合成染色体的总长度比天然染色体减少了8%。

杨介绍说，在掌握了基因序列的秘密后，研究人员将通过染色体设计、构建和检测等一系列过程来验证和修正他们对基因组的理解。

人工酵母具有与生产和生活密切相关的潜在应用。酵母基因组的重新设计将对整个发酵工业、环境治理、新能源和新材料、医药食品生产等领域产生深远的影响。例如，杨说，用酵母生产青蒿素已经实现了工业化，而且成本远低于传统的植物提取法。然而，酿酒酵母易碎，对环境要求严格，其应用范围受到限制。当科学家掌握了酿酒酵母染色体的设计和合成技术，就可以更方便地提高酿酒酵母对环境的适应性。

人工合成的酿酒酵母染色体还可以为人们面临的癫痫、癌症、智力低下和衰老等医学问题提供研究和治疗模式。例如，袁说，酵母细胞可用于研究染色体异常，如果发现并修复细胞的基因组失活点，有望治疗由染色体异常引起的发育异常。“可以想象，生命将被人工设计和化学再造，2.0、3.0、4.0的版本...将一步一步地上升，在未来变得完美。”袁对说:

科学家致力于染色体的设计和构建，然后将合成染色体植入原始的自然细胞。然而，尽管人工合成的酿酒酵母染色体设计精巧，但它仍然是对天然染色体的模仿。“我们不是从零开始设计生产一种全新的酵母。”戴俊彪说:“我们对生命的了解还不够，我们不能无中生有。”。

巨大的雕塑矗立在深圳国家基因银行前。生物科学界想要复活猛犸象的愿望激起了无限的遐想:曾经神秘的合成生物不再是传说，而正在积累“星星之火，可以燎原”的趋势。无论如何，通向未来的大门已经悄悄地打开了，探险者们一直在向门的另一边走去。(经济日报中国经济网记者于坚)

(主编:王